연구진은 이브루티닙 단독치료를 받은 환자 29명을 분석했으며, 이 가운데 25명은 치료 전과 치료 6개월 시점의 전장엑솜시퀀싱(WES) 결과를 비교했다. 또 5명은 치료 시작 후 8~33개월까지 추가적인 유전체 분석을 시행해 치료 과정에 따른 클론 변화를 추적했다.

분석 결과, 치료 초기의 전체 변이 부담이나 변이대립유전자빈도(VAF)만으로는 최종적인 치료 반응을 예측하기 어려운 것으로 나타났다. 반면 치료 전과 6개월 시점의 변화를 비교한 결과, 치료 과정에서 소실된 변이의 비율은 최종 반응군에서 54%, 비반응군에서 37%로 나타나 초기 클론 억제 양상에 차이가 확인됐다.

장기간 추적에서는 치료 초기 반응 이후에도 질환이 진행한 환자에서 새로운 유전체 변화가 확인됐다. 특히 후기 진행 환자 가운데 한 명에서는 치료 33개월 시점에 이브루티닙 내성과 관련된 PLCG2 p.R564W 변이가 새롭게 검출됐다. 반면 장기 추적이 가능했던 지속 반응 환자 3명에서는 주요 관련 변이가 새롭게 확인되지 않았다.

이번 연구는 치료 초기의 한 시점에서 유전체를 평가하는 것만으로는 이후의 질환 진행과 치료 저항성의 변화를 충분히 파악하기 어려울 수 있으며, 치료 과정에서 반복적으로 유전체 변화를 추적하는 종적 분석이 후기 치료 저항성의 발생과 클론 진화를 이해하는 데 도움이 될 수 있음을 보여줬다.

장호철 교수는 “치료 초기의 임상 반응이나 특정 시점의 유전체 소견만으로는 이후의 질환 경과와 분자적 변화를 충분히 설명하기 어려울 수 있다는 점을 확인했다”며 “앞으로 더 많은 환자를 대상으로 장기 추적 연구를 이어가 치료 저항성이 발생하는 과정을 이해하고, 이를 조기에 포착할 수 있는 유전체 모니터링 전략을 발전시키겠다”고 말했다.

※사진설명 : 장호철 화순전남대학교병원 혈액내과 교수.