미래창조과학부(장관 최양희)와 보건복지부(장관 정진엽)는“암 발생, 전이, 재발 원인인 암줄기세포*가 스스로 세포 내에서 특이 신호를 활성화시켜 암의 악성을 유지하고, 암 세포 성장을 촉진시킨다는 사실을 발견하였다”고 밝혔다.

* 암줄기세포 : 거의 대부분의 암에서 발견되며, 정상 성체줄기세포와 유사하게 자기재생과 분화능력을 가지고 있는 소수의 암세포

뇌종양줄기세포가 외부의 도움없이 스스로 세포 내 SHH와 WNT 신호를 동시에 활성화시켜 줄기세포 성격을 유지하는 메커니즘 제시

암줄기세포는 벌 조직에서의 여왕벌처럼 대부분의 종양 조직에서 암의 생성, 전이 등에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이번 연구는 재발 가능성이 높은 뇌종양 줄기세포에서 암을 만드는 암줄기세포의 메커니즘을 발견한 것으로서, 암줄기세포의 특이신호를 억제하는 방법으로 암을 궁극적으로 치료할 수 있는 새로운 가능성을 제시하였다.

김형기 교수(고려대학교) 연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구)와 보건복지부 세계선도 의생명과학자 육성사업(Medi-Star)(개인연구)의 지원으로 연구를 수행하였으며, 연구결과를 세포생물학 분야 국제적 저명 학술지 셀 리포트(Cell Reports) 7월 28일자에 게재하였다.

논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

- 논문명 : ID1-CULLIN3 axis regulates intracellular SHH and WNT signaling in glioblastoma stem cells

- 저자 정보: 김형기 교수(교신저자, 고려대), 김 훈 박사 (Xun Jin, 공동 제1저자, 고려대), 전혜민(공동 제1저자, 고려대)

논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

지난 10년간 암 진단과 치료에 있어 비약적인 발전이 있었지만 암으로 인한 치사율은 여전히 높다. 이에 암 생성과 전이에 중요한 역할을 하는 암줄기세포에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 현재 암줄기세포는 항암 방사선 치료에 대한 내성이 높아 암 재발 가능성을 높이는 주요 원인으로 알려져 있다.

정상적인 성체줄기세포와 유사하게, 암줄기세포도 혈관 주변 혹은 저산소 지역과 같은 종양 미세환경에 의존하며 생존하는 것으로 알려져 있다. 하지만 종양 미세환경이 형성될 가능성이 낮은 암 발생 초기에는 이들 미세환경-뇌종양줄기세포 가설에 의한 암 발생을 설명하기에는 한계가 있다. 이에 암줄기세포 미세환경이 없는 곳에서도 뇌종양줄기세포 스스로가 줄기세포의 특성을 유지하며 암 생성을 촉진할 수 있는 새로운 메커니즘이 존재할 것이라는 가설을 제시하게 되었다.

2. 연구 내용

정상적인 줄기세포 미세환경에서는 외부신호 전달물질인 소닉헷지호그(SHH)*와 윈트(WNT)*가 분비되어 줄기세포 신호를 활성화시켜 정상 줄기세포를 유지시킨다. 그러나 줄기세포가 생존하기 어려운 환경에서도 외부신호의 도움 없이 뇌종양줄기세포가 성장하고 암세포가 성장하는 것을 확인하였다.

* 소닉헷지호그(SHH): 소닉헷지호그 신호는 다양한 조직에서 줄기세포를 유지하는데 중요한 역할을 하며, SHH 신호 전달 체계에 관련된 다양한 인자의 변이에 의해 암줄기세포가 형성될 수 있다.

* 윈트(WNT) : 성체에서 WNT는 소장, 뼈 등을 비롯한 다양한 조직의 발달 단계에서 운명을 결정한다.

WNT 신호의 비 이상적 활성화는 간암, 대장암, 급성 골수병, 백혈병 등 다양한 암에서 발견되고, 암줄기세포의 특성이 조절된다.

연구팀은 뇌종양줄기세포 내 높게 발현하고 있는 세포분화억제인자인(ID1*) 단백질이 외부 신호 없이도 암줄기세포를 유지시키고 악성암이 성장할 수 있도록 돕는다는 사실을 밝혀냈다.

* 세포분화억제인자(ID1) : 세포의 분화를 억제하고 미분화 줄기세포의 특성을 유지시키는 유전자 발현 억제인자

세포분화억제인자 단백질이 퀄린3(CULLIN3)*을 억제하여 이를 통해 외부신호인 소닉헷지호그와 윈트의 도움 없이도 세포 내부의 글라이2(GLI2)*와 디세빌드2 (DVL2)* 줄기세포 신호체계를 지속적으로 활성화할 수 있도록 돕는다는 것을 확인했다. 또한 세포분화억제인자 단백질이 세포분열촉진인자인 시이클린(Cyclin E) 단백질을 증가시켜 암세포가 성장할 수 있도록 돕는다는 사실도 확인하였다.

* 퀄린3(CULLIN3) : 유비퀴틴을 단백질에 붙여 분해를 촉진시키는 효소

* 글라이2(GLI2) : 소닉헷지호그 신호를 받아 세포내에서 유전자 발현을 조절하는 단백질

* 디세빌드2(DVL2) : 윈트 신호를 세포 내에서 전달하는 단백질

* 사이클린(Cyclin E) : 세포분열을 촉진시키는 단백질

또한 이러한 세포 내재적으로 생성되는 다양한 줄기세포 신호조절 메커니즘은 346명의 환자 데이터를 분석한 결과, 48명에서 활성화되어 있으며, 이들 신호를 암줄기세포에서 동시에 제어했을 때 암줄기세포의 특성을 효과적으로 억제하는 것을 확인함으로써 새로운 뇌종양 치료방안을 제시하기도 했다.

3. 연구 성과

암 생물학에 대한 새로운 패러다임으로 암줄기세포의 특성을 조절하는 정확한 메커니즘을 이해하고 항암제 개발 작용점을 발굴하는 것이 궁극적으로 종양의 생성, 성장, 침윤 및 전이, 재성장 및 항암치료 후 재발과 같은 암 다이나믹스를 제어할 수 있는 진정한 암 줄기세포 표적 정밀치료(precision therapy)로 발전될 수 있을 것으로 예상된다.

특히 이번 연구 결과를 통해 암 줄기세포 스스로가 세포 내 여러 줄기세포 신호 체계를 동시에 활성화시켜 암 악성화를 야기하는 것을 확인하였다.

따라서 줄기세포 특성을 조절하는 단일 신호 억제제보다는 비정상적으로 활성화되는 다양한 줄기세포 신호 억제제를 복합적으로 처리하는 것이 암세포만 타겟으로 한 맞춤형 항암치료의 새로운 대안이 될 수 있을 것으로 기대된다.

김형기 교수는 “이 연구는 암 재발에 중요한 역할을 하는 단백질과 관련된 메커니즘을 뇌종양줄기세포를 통해 밝혔고 연구결과는 뇌종양 환자 346명의 자료 분석을 통해 재확인하였다. 현재의 항암치료 방법 중 줄기세포 특성을 조절하는 단일 신호 억제의 접근이 아닌 각 암줄기세포 특성에 따라 표적 맞춤형 복합 항암치료를 하는 것이 암의 전이나 재발을 방지할 수 있는 새로운 치료 대안이 될 것이다.”라고 연구의 의의를 설명했다.